top of page

Molnupiravir Klinik Çalışması

Güncelleme tarihi: 4 Şub 2023

Klinik Çalışma: Feline Enfeksiyöz Peritonit [FIP] tedavisi için Molnupiravir

1. HEDEFLER

Bu klinik çalışmanın amacı, doğal olarak edinilmiş kedi enfeksiyöz peritonitinin (FIP) tedavisi için Molnupiravir'in güvenliliğini ve etkililiğini incelemektir. Bu raporda, çalışma yöntemimizi, çalışmamızdan elde edilen gerçek yaşam klinik verilerini ve kedi enfeksiyöz peritonitinin (FIP) tedavisi için oral uygulama yoluyla Molnupiravir'in etkinliğine ilişkin sonucumuzu sunacağız.


2. GİRİŞ

Kedi enfeksiyöz peritoniti (FIP) tedavisinde GS-441524'e direncin, 2019'dan bu yana dünya çapında, özellikle nörolojik FIP'li kediler arasında sıklığının arttığı bildirilmektedir.


Şu anda ilaç direncinin üstesinden yalnızca iki şekilde gelinebilir: 1) vücut sıvılarında direnç seviyesini aşan ilaç seviyelerine ulaşmak için GS-441524 dozajını kademeli olarak artırarak veya 2) farklı bir mekanizma kullanan başka bir antiviral ilaç kullanarak. tek başına veya GS-441524 ile kombinasyon halinde FIPV'nin üstesinden gelin.

Şimdiye kadar, ilk seçenek en sık tercih edilen ve çoğu durumda etkili olduğu kanıtlanmış olan seçenekti. Bununla birlikte, GS-441524 direnci tam veya o kadar yüksek olabilir ki, dozu artırmak kedi sahipleri için son derece maliyetli ve kediler için rahatsız edici olabilir. Bu gibi durumlarda, ikinci seçenek araştırmacılar tarafından giderek daha fazla araştırılmaktadır. Molnupiravir, GS-441524'e potansiyel bir alternatif veya ek olarak ticari olarak temin edilebilen en umut verici adaylardan biridir.


Molnupiravir, N4-hidroksisitidinin izopropilester ön ilacıdır. RNA virüslerinin genomuna dahil olarak FIP virüsünün replikasyonunu durdurur. Bu, sonunda FIP virüs suşlarını kediler için zararsız hale getiren viral hata felaketi olarak bilinen bir mutasyon birikimine yol açar. Molnupiravir'deki aktif madde olan Beta-d-N4-hidroksisitidin, tautomerler olarak iki biçimde bulunur. Bir formda, karbon ve N-OH grubu arasında tek bir bağ ile bir sitidin gibi davranır. Üridini taklit eden diğer formunda, karbon ve N-OH grubu arasında çift bağa sahip bir oksime sahiptir. Beta-d-N4-hidroksisitidin varlığında, viral RNA'ya bağımlı RNA polimeraz bunu sitidin yerine üridin olarak okur ve guanozin yerine adenozin ekler. Formlar arasında geçiş, transkripsiyon sırasında tutarsızlıklara neden olur, bu da viral genomda çok sayıda mutasyona ve viral replikasyonun durmasına neden olur.


3. METODOLOJİ

Deneme, yaşları 5 ila 96 ay arasında değişen 34 FIPV ile enfekte kediden oluşuyor. 34 kediden 21'i (%62) nüks vakasıdır ve 12 kediye yeni FIP teşhisi konmuştur. Denemedeki tüm kedilere, iki FIP formundan birine sahip olduğu teşhisi kondu: efüzif olmayan (kuru), efüzif (ıslak), 12 katılımcı oküler veya nörolojik semptomlar sergiliyor. Etik faktörler nedeniyle plasebo kontrol grubu oluşturulmadı.


Klinik deney için Molnupiravir dozajı aşağıdaki gibidir:- Nöron dışı/oküler FIP: 10 mg/kg PO SID [oral günde bir kez]

Oküler ve Nöro: 20mg/kg PO SID [oral günde bir kez]

Deneme, oral tedavinin üç aşamasına ayrılmıştır. Her fazın süresi 30 gündür. Tedavinin her aşamasının (30 gün) sonunda kediler için tam panel kan testi yapılır. Bu rapor, sonuçları özetleyecek ve kedilerin Molnupiravir tedavisini tamamladıktan sonraki bulgularını sonuçlandıracaktır.

Tablo 1, katılan kedilerin bilgilerini sınıflandırdı. Tedavi, kedilerin ağırlıklarına göre çeşitli dozlarda verildi. Tüm kedilerin tedavi öncesi bir kan testini tamamlamaları istendi. Tüm kedilerin, temel kan testi belirteçlerindeki değişiklikleri ölçmek için 30 günlük tedaviden sonra bir kan testi yapmaları istendi.


Kedinin Yaşı

Kedinin Kilosu

Fip Türü

Kedinin Durumu

MT001

3 yaş

3.7

Nörolojik

Nüks

MT002

2 yaş

3

Nörolojik

Nüks

MT003

2 yaş

0.74

Islak

Yeni Fip vakası

MT004

9 aylık

2.5

Islak

Yeni Fip vakası

MT005

1 yaş

4

Oküler&. Nörolojik

Nüks

MT006

2 yaş

4.3

Islak

Nüks

MT007

3 yaş

3.8

Nörolojik

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT008

4 yaş

1.6

Kuru

Yeni Fip vakası

MT009

5 yaş

2.2

Islak

Yeni Fip vakası

MT010

11 yaş

5.8

Islak

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT011

2 Yaş

4.1

Nörolojik

Nüks

MT012

10 ay

1.8

Nörolojik

Yeni Fip vakası

MT013

2 yaş

3.8

Islak

Yeni Fip vakası

MT014

2 yaş

2.9

Kuru

Yeni Fip vakası

MT015

4 yaş

2.9

Oküler&. Nörolojik

Nüks

MT016

5 yaş

5.8

Kuru

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT017

2 yaş

2.8

Islak

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT018

2 yaş

3.4

Islak

Nüks

​MT019

2 yaş

4.1

Kuru

Nüks


MT020

1 yaş

4.9

Islak

Yeni Fip vakası

MT021

2 yaş

4.2

Nörolojik

Nüks

MT022

3 yaş

3.2

Islak

Nüks

MT023

3 yaş

4.2

Islak

Yeni Fip vakası

MT024

4 yaş

5.8

Islak

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT025

2 yaş

3.4

Nörolojik

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT026

1 yaş

1.4

Nörolojik

Yeni Fip vakası

MT027

2 yaş

2

Nörolojik

Nüks

MT028

2 yaş

1.4

Islak

Nüks

MT029

4 yaş

0.5

Kuru

Yeni Fip vakası

MT030

2 yaş

4.9

Kuru

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT031

2 yaş

5

Islak

GS'ye yanıt vermiyor/ GS tedavisine yavaş ilerliyor

MT032

9 ay

4

Kuru

Yeni Fip vakası

MT033

9 ay

5.4

Islak

Yeni Fip vakası

MT034

1 yaş

2.9

Nörolojik

Yeni Fip vakası


Tablo 1-3: Molnupiravir klinik çalışmasına katılan tüm kedilerin listesi.



4. SONUÇ & TARTIŞMA

4.1 TEDAVİDEN ÇIKAN KEDİLER

Klinik araştırma sırasında 16 kedi sahibi, çeşitli nedenlerle kedileri için Molnupiravir tedavisini kesmeye karar verdi. 12 kedi sahibi, kedi sahiplerinden Molnupiravir tedavisine başladıktan sonra kedilerinin durumunun düzelmediği (Şekil A & B) ve Molnupiravir tedavisi gören FIP kedilerini kaybeden bazılarının (Şekil A & B) geri bildirimlerini aldıktan sonra tedaviyi bırakma kararı almıştır (Şekil C); 2 kedi sahibi, tedaviye başladıktan 2 haftadan kısa bir süre sonra kedilerinde gözle görülür bir iyileşme görmedikleri için tedaviyi bırakma kararı aldı; 1 kediye böbrek sorunları olduğu için tedaviyi bırakması önerildi; ve 1 kedi sahibi herhangi bir sebep göstermeden tedaviyi bırakma kararı aldı.


4.2 TEDAVİ SONUCU


Denemeye devam eden 18 kediden üç kedi, ciddi hastalık ve diğer komplikasyonlar nedeniyle tedavinin ilk haftasında öldü (MT001, MT007) veya ötenazi uygulandı (MT033) ve dördüncü kedi (MT005) 4 haftalık tedaviden sonra öldü. muhtemelen ilgisiz göz hastalığı. Kalan 14 kedi, planlanan aşamalara göre tedaviye devam etti. Bu yayının yayınlandığı tarihte (Aralık 2022) 14 kedinin tamamı, en az 2 aşamalı tedaviden sonra sağlıklıdır.



Tedaviyi tamamlayan 14 kedinin ilk günlerde klinik yanıtı dikkat çekiciyken, tedavi ilerledikçe ilerleme durağanlaştı. Tedavi başladıktan sonra kediler tekrar aktivite düzeyine kavuştu, ancak iştahta belirgin bir gelişme göstermedi. Bunun, tedavi altındaki FIP kedilerinin iştahsız olmasına neden olan Molnupiravir'in acılığından kaynaklandığına inanılmaktadır. Efüzyonlu FIP'li kedilerde, abdominal efüzyonlar 1-2 haftalık bir süre içinde kayboldu. Dispneik olan kediler (MT018, MT022) tedaviye hızla yanıt verdi ve 5-7 günlük tedaviden sonra artık belirgin değildi. Oküler hastalık belirtileri (MT015 ve MT005) 3-6 gün içinde düzeldi.



14 kedinin tamamı, yaklaşık 4 haftalık tedaviden sonra sahiplerinin tahminine göre normale yakın veya normale yakın göründü. Minimum 6 haftalık tedavinin vurgusu, toplam beyaz kan hücreleri, toplam serum proteini, serum globulin, serum albümin ve A:G oranı dahil olmak üzere çeşitli kan testi parametrelerinin izlenmesiydi.



4.3 Uygun tedavi yanıtı göstergeleri

4.3.1 Ağırlık

Tedavi etkinliğinin en basit uzun vadeli ölçüsü vücut ağırlığıydı. Bu denemede 14 kediden 11'inde (%79) kilo artışı gözlemlendi. Kedilerin tedavi öncesi ve tedavi sonrası ağırlık değişimleri tablo 2'de görülebilir.




Kg cinsinden ağırlık (Tedaviden Önce)

Kg cinsinden ağırlık (Tedaviden sonra)

MT008

1.6

2.2

MT011

4.1

4.7

MT015

2.9

3.35

MT016

5.8

5.8

MT017

2.8

3.1

MT018

3.4

3.9

MT019

4.1

4.4

MT021

4.2

3.78

MT022

3.2

2.7

MT023

4.2

4.5

MT024

5.8

5.9

MT026

1.4

3

MT028

1.4

2.3

MT034

2.9

3




Tablo 2: Molnupiravir kullanılarak FIP tedavisi için klinik deneyi tamamlayan kedilerin tedavi öncesi ve tedavi sonrası ağırlıkları.





4.3.2 Serum proteini


FIP'li kediler sıklıkla normalden daha yüksek toplam serum protein konsantrasyonu, yüksek serum globulin, düşük serum albümin seviyeleri ve düşük A:G oranı ile başvurdu. Bu denemede, tedaviyi tamamlayan 14 kediden 10'u gerekli kan testini tamamlamıştır. Bu kedilerin serum protein değerleri iyileşme göstermiş ve tedavinin en az 2 aşamasından (60 gün) sonra kademeli olarak normal seviyelere ulaşmıştır.


Tablo 3, klinik çalışmayı başarıyla tamamlayan 10 kedinin hem tedavi öncesi hem de tedavi sonrası globulin ve albümin/globulin okumalarını göstermektedir.



Tedaviden Önce A/G Oranı

Tedaviden Önce

Globulin Tedaviden Önce

Tedaviden Sonra

MT017

0.4

0.4

53

50

MT018

0.4

0.63

58

39

MT022

0.8

0.8

43

41

MT024

0.4

0.5

76

69

MT016

0.5

0.5

50

48

MT019

0.5

0.8

51

43

MT023

0.4

0.4

60

60

MT011

0.8

0.9

40

34

MT026

0.5

0.6

54

44

MT034

0.4

0.5

72

55




Tablo 3, klinik çalışmayı başarıyla tamamlayan 10 kedinin hem tedavi öncesi hem de tedavi sonrası globulin ve albümin/globulin okumalarını göstermektedir.


4.3.3 Yan etkiler

tedavi sırasında gözlenen İştahsızlık Araştırmadaki kedilerin yaklaşık %43'ü (14 kediden 6'sı) tedavi sırasında mamaya karşı iştahsızlık yaşadı. Oral kapsüllerin içeriği boşaltılıp ıslak mama ile beslenme amaçlı karıştırılırsa etki daha belirgin olur. Molnupiravir'in acılığı, kedinin mama iştahını kaybetmesine neden olmuş olabilir. Bu nedenle, kedi sahiplerine, Molnupiravir tedavisi sırasında kedilerin iştahlarını geri kazanmalarına yardımcı olmak için tüm kapsülleri doğrudan beslemeleri tavsiye edilir.



5. SONUÇ

Klinik çalışma, Molnupiravir'in bazı FIP kedi popülasyonları için etkili (ıslak) ve etkili olmayan (kuru) kedi enfeksiyöz peritonitine (FIP) karşı geçerli ancak yetersiz bir tedavi seçeneği olduğunu göstermiştir. Ancak Molnupiravir, GS-441524'ün FIPV replikasyonunu durduramadığı durumlarda geçerli bir alternatif FIP tedavisidir. Molnupiravir, kedi enfeksiyöz peritonitini tedavi etmek için tek başına veya GS-441524 ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Gelecekte FIP tedavisinde Molnupiravir'in ticari kullanımına yönelik güvenlik dozaj kılavuzunu oluşturmak için Molnupiravir'in sitotoksisitesi hakkında daha derinlemesine bir çalışma yapılmalıdır.




Referans:

Pedersen, NC. ve Jacque, N. (2021). FIP'li ve GS-441524'e doğal veya kazanılmış dirençli kediler için alternatif tedaviler.


Pedersen, NC., Perron M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M. ve Liu, H. (2019). Doğal olarak oluşan enfeksiyöz kedi peritoniti olan kedilerin tedavisi için nükleosid analoğu GS-441524'ün etkinliği ve güvenliği. Kedi Tıbbı ve Cerrahisi Dergisi. 2019;21(4):271-281.


Pedersen, NC. (2021). Beta-d-n4-hidroksisitidin'in uzun geçmişi ve insanlarda covid019 ve kedilerde FIP tedavisindeki modern uygulaması.








Yayınlayan: FIP tedavisinin geliştirilmesi için Basmifipturkey.com Araştırma Ekibi. Bu çalışmayla ilgili sorularınız için lütfen web sitemizi ziyaret edin veya +90 507 814 34 20 numaralı telefondan bizi arayın ya da basmifipturkiye@gmail.com adresinden bize e-posta gönderin.



Keywords: Feline infectious peritonitis, FIP, GS-441524, Molnupiravir, Remdisivir, FIP treatment, FIP cats , Fip tedavisi , Fib . EİDD , Fip kapsül tedavisi , Fip hap tedavisi .




710 görüntüleme

コメント


bottom of page